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L’environnement intracellulaire est densément peuplé et extrêmement organisé. Plusieurs processus de transport y ont lieu : la marche des moteurs moléculaires sur les microtubules et les microfilaments d’actine, ainsi que la translocation d’autres moteurs moléculaires comme l’ARN polymérase sur l’ADN et les ribosomes sur l’ARN messager (ARNm). Dans cette thèse, nous étudions la translocation du ribosome sur l’ARNm permettant la traduction du code génétique en protéines et qui, d’un point de vue physique, est un processus de transport dirigé à une dimension. Il s’agit d’un phénomène non-linéaire, stochastique et hors-équilibre thermodynamique qui relève de la physique statistique hors-équilibre. La traduction génétique est une étape de l’expression des gènes régulée par plusieurs mécanismes qui sont encore mal connus. En apportant une étude physique de la cinétique de traduction, nous espérons contribuer à une meilleure compréhension de la régulation de la production des protéines pendant cette étape. Une telle compréhension devrait impacter également la recherche médicale en ce qui concerne les maladies liées à une dérégulation de l’expression génétique comme le cancer et les maladies neurodégénératives.
Un premier chapitre est consacré au contexte biologique de la traduction ainsi qu’à la brève description de l’expérience de ribosome profiling , une méthode de séquençage haut débit effectuée par nos collègues biologistes. Elle permet, depuis une dizaine d’années, une avancée considérable de la recherche sur la traduction, mais la complexité du système mesuré nécessite un travail de modélisation physico-mathématique plus poussé.
Le deuxième chapitre décrit le modèle paradigmatique des transports dirigés à une dimension, le modèle de gaz sur réseau Totally Asymmetric Simple Exclusion Process (TASEP) et ses variantes, plus proches de la translocation ribosomale, sont étudiés. Nous montrons qu’une particule étendue engendre des effets d’exclusions non négligeables en phase basse densité. En particulier, l’exclusion au départ de la traduction a l’effet le plus important sur la densité moyenne le long du réseau lorsque le rapport du taux d’initiation sur le taux de saut de la particule est inférieur ou égal à 0,1, tandis que lorsque ce rapport est plus élevé, un effet de bord en sortie du réseau devient
aussi non négligeable.
Dans le troisième chapitre, nous modélisons l’ensemble d’ARNm, séquencé dans l’expérience de ribosome profiling (ou Ribo-Seq), par un modèle balistique où les ribosomes sont des particules ponctuelles se déplaçant de manière déterministe sur des filaments ayant, ce qui est rarement considéré, une durée de vie finie. Nous montrons que, pour des paramètres ayant des valeurs biologiques typiques, l’effet de temps de vie fini sur la densité de ribosomes est négligeable lorsque l’on considère l’ensemble des ARNm, les polysomes, mais qu’il devient important lorsque l’on considère des populations d’ARNm séparées par leur nombre de ribosomes, les k-somes. Nous caractérisons précisément cet effet par une analyse paramétrique, ce qui nous permet de définir trois régimes de dégradation de l’ARNm.
Dans le dernier chapitre, nous mettons en évidence pour la première fois à notre connaissance cet effet de temps de vie fini sur des profils Ribo-Seq de monosomes, disomes , trisomes et tétrasomes (k-somes pour k=1,2,3 et 4). Nous comparons ensuite notre modèle avec plusieurs milliers de profils Ribo-Seq effectués par nos collaborateurs biologistes de l’IGF et bioinformaticiens du LIRMM pour observer que notre modèle donne une bonne description des profils k-somes. Enfin, nous proposons dans ce chapitre une méthode de déduction des paramètres cinétiques de la traduction, le taux d’initiation et le taux de saut du ribosome à l’aide de la densité monosome et de la densité polysome.

Pour plus d'informations, merci de contacter Walter J.-C.